Frank Appel wurde 1961 in Hamburg geboren. Nach dem Abitur, dem Wehrdienst und einem Studium der Chemie an der Universität München promovierte Appel 1993 im Bereich Neurobiologie an der ETH Zürich. Im Anschluss daran war Frank Appel mehrere Jahre für die Unternehmensberatung McKinsey tätig und wurde 1999 Mitglied der Geschäftsführung des Unternehmens.
Im Jahr 2000 wechselte Appel zur Deutschen Post AG, wo er die Position des Zentralbereichsleiters für die Konzernentwicklung übernahm. Zwei Jahre nach seinem Einstieg wurde der Manager Vorstandsmitglied und übernahm das Ressort Global Business Services, das globale Key-Account-Management Global Customer Solutions und die operative Führung des Konzernprogramms First Choice.
Im Jahr 2005 leitete er die Übernahme des britischen Logistikunternehmens Exel, das für 5,5 Mrd. Euro von der Deutschen Post übernommen wurde. Im Jahr 2008 wurde Frank Appel als Nachfolger des ausscheidenden Klaus Zumwinkel zum neuen Vorstandsvorsitzenden der Post gewählt. Darüber hinaus war Appel zwischen 2008 und 2010 Aufsichtsratsvorsitzender der Postbank.
Von der Hauptversammlung der Adidas AG wurde Frank Appel 2018 in den Aufsichtsrat gewählt. Aus dieser Position schied er nach einem Jahr aus. Im April 2022 wurde Frank Appel als Nachfolger von Ulrich Lehner bis 2026 zum Vorsitzenden des Aufsichtsrats der Deutschen Telekom AG gewählt.